Indicatii terapeutice
Boii neoplazice:
Tratamentul coriocarcinomuiui gestational, corioadenomului si molei hidatiforme. Tratamentul de intretinere (asociat altor chimioterapice) in leucemia acuta limfocitara, pentru profilaxia meningitei leucemice.
Tratamentul cancerelor de san, cancerelor epidermoide ale capului si gatului, al micosisului fungoid in stadiu avansat si al cancerului de plaman, indeosebi tipul scuamos si cu celule mici (mono sau polichimioterapie).
Tratamentul limfomelor non-hodgkiniene in stadiu avansat
(polichimioterapie). Prelungirea perioadelor de remisiune la pacientii cu osteosarcom nemetastazat, dupa rezectie chirurgicala sau amputatie pentru tumora primara (doze mari de metotrexat asociat cu alte chimioterapice, sub protectie cu folinat de calciu).
Psoriazis:
Controlul simptomatic al psoriazisului sever, care nu raspunde la alte forme de tratament si la care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie si/sau consult dermatologic. Este necesara asigurarea ca faza acuta a psoriazisului nu este produsa de o afectiune concomitenta, nediagnosticata, care afecteaza raspunsul imun.
Poliartrita reumatoida:
Tratamentul poliartritei reumatoide la pacientii selectionati, cu forme severe active de boala, clasica sau definita (criterii ARA), cu raspuns terapeutic insuficient sau intoleranta la tratamentul adecvat de prima linie cu doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene si cel putin unul din medicamentele specifice ale poliartritei reumatoide.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtia la adulti: absorbtia dupa administrarea pe cale orala este dependenta de doza. Concentratia serica maxima se obtine in 1-2 ore. La doze de 30 mg/m2 sau mai mici, metotrexatul este in general bine absorbit cu o biodisponibilitate medie de 60%. Absorbtia dozelor mai mari de 80 mg/m2 este semnificativ mai mica, posibil datorata efectului de saturatie.
La copii cu leucemie, absorbtia dupa administrarea orala prezinta variatii mari (23-95%). A fost semnalata o diferenta mare intre nivelele plasmatice maxime (C max 0,11-2,3 micromoli) dupa o doza de 20 mg/m2. De asemenea exista o variabilitate semnificativa intre indivizi privind timpul de realizare a concentratiei maxime (Tmax = 0.67 la 4 ore dupa doza de 15 mg/m2) si fractia de doza absorbita. S-a aratat ca alimentele intarzie absorbtia si scad concentratia maxima. Metotrexatul este in general absorbit complet cand este administrat pe cale parenterala. Dupa injectare intramusculara, concentratia serica este maxima la 30-60 minute.
Distributie - Dupa administrarea intravenoasa, volumul initial de distributie este de aproximativ 0,18l/kg (18% din greutatea corporala), iar volumul concentratiei de echilibru (platou) este de 0.4-0,8 l/kg (40% pana la 80% din greutatea corporala). Transportul se realizeaza printr-un proces activ, competitiv cu folatii redusi. La concentratii serice mai mari de 100 micromoli, difuziunea pasiva devine principala cale prin care se obtin concentratii intracelulare eficiente. Metotrexatul este legat in proportie de 50% de proteinele plasmatice. Studii de laborator demonstreaza ca el poate fi deplasat de pe albuminele plasmatice desulfonamide, salicilati, tetracicline, cloramfenicol si fenitoina. Cand este administrat oral sau parenteral metotrexatul nu patrunde in doze terapeutice prin bariera hematoencefalica. Concentratii mari in CRS pot fi obtinute prin administrare intratecala.
Metabolism - Metotrexatul este transformat hepatic si intracelular in forme poliglutamate, care pot fi reconvertite la metotrexat de catre hidrolaze. Acesti derivati poliglutamati actioneaza ca inhibitori ai dihidrofolat reductazei si ai timidilat sintetazei. Cantitati mici de metotrexat poliglutamat pot ramane in tesuturi timp indelungat. Retentia si actiunea prelungita a acestor metaboliti activi variaza la nivelul celulelor, tesuturilor si tumorilor. La dozele uzuale poate aparea prin metabolizare o cantitate mica de 7-hidroximetotrexat. Acumularea acestui metabolit poate deveni semnificativa in cazul utilizarii dozelor mari in tratamentul osteosarcomului. Hidrosolubilitatea hidroximetotrexatului este de 3-5 ori mai mica decat a compusilor din care deriva. Dupa administrarea orala metotrexatul este partial metabolizat de catre flora intestinala.
Timpul de injumatatire pentru metotrexat este de 3-10 ore la pacientii carora li se administreaza mai putin de 30 mg/m2 sau doze mici (psoriazis, artrita reumatoida). La pacientii carora li se administreaza doze mari, timpul de injumatatire este de 8-15 ore. Excretia renala este principala cale de eliminare si este dependenta de doze si cale de administrare. Se eliminana modificat in proportie de 80-90% in primele 24 ore. Exista si o excretie biliara limitata reprezentand 10% sau mai putin din doza administrata. Excretia renala se realizeaza prin filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. La pacientii cu psoriazis tratati cu doze intre 7,5 si 30 mg s-a observat o eliminare nelineara, datorita saturarii reabsorbtiei tubulare renale. Afectarea functiei renale sau folosirea concomitenta a unor medicamente de tipul acizilor organici slabi, care se secreta tubular, pot creste nivelul seric al metotrexatului. S-a raportat o corelare foarte buna intre clearance-ul metotrexatului si cel al creatininei endogene. Valorile clearance-ului metotrexatului variaza mult si sunt in general scazute la doze mai mari. Clearance-ul intarziat al medicamentului a fost identificat ca unul din factorii majori, responsabili pentru toxicitate. Toxicitatea metotrexatului fata de tesuturile sanatoase este dependenta de durata de expunere la medicament si mai putin de varful seric obtinut. Cand un pacient are o eliminare lenta a medicamentului din cauza afectarii functiei renale, acumularii in lichidul seroaselor sau altor cauze, concentratia serica a metotrexatului poate ramane crescuta pentru timp indelungat.
Toxicitatea datorata dozelor mari sau excretiei lente este redusa de administrarea de folinat de calciu in ultima faza a eliminarii plasmatice a metotrexatului. Monitorizarea farmacocinetica a concentratiilor serice de metotrexat poate ajuta la identificarea pacientilor cu risc toxic crescut precum si la modificarea adecvata a dozelor de folinat de calciu.
Metotrexatul a fost detectat in laptele matern. Cea mai mare valoare a raportului concentratia in laptele matern/concentratia plasmatica a fost de 0,08/l.

Proprietati farmacodinamice
Metotrexatul inhiba competitiv dihidrafolat reductaza - enzima implicata in reactia de reducere a dihidrofolatului in tetrahidrofolat - forma activa a acidului folic capabila sa fixeze si sa transfere gruparile de un carbon. Consecutiv sunt impiedicate reactiile esentiale pentru sinteza nucleotidelor purinice si pirimidinice, respectiv sinteza si repararea ADN-ului, inclusiv procesul de replicare celulara. Celulele care prolifereaza activ (celulele maligne, ale maduvei osoase, mucoasei bucale, intestinale si vezicii urinare, celulele fetale) sunt in general mai sensibile la acest efect al metotrexatului. Cand proliferarea celulara in tesuturile maligne este mai mare decat cea din majoritatea tesuturilor normale, metotrexatul poate afecta cresterea maligna fara afectarea ireversibila a tesuturilor normale. Mecanismul de actiune in artrita reumatoida este necunoscut; probabil influenteaza functia imunologica. S-a constatat ca in vitro metotrexatul a inhibat captarea precursorilor ADN de catre celulele mononucleare stimulate, iar in vivo la animalele cu poliartrita a corectat partial raspunsul celulelor splenice si productia scazuta de IL2. Alte laboratoare nu au putut demonstra efecte similare. La pacientii cu poliartrita reumatoida, efectele metotrexatului asupra tumefactiei si durerii articulatiilor pot fi observate dupa 3-6 saptamani de tratament. Cu toate ca metotrexatul amelioreaza in mod clar simptomatologia inflamatorie (durere, tumefactie, redoare articulara), nu exista nici o dovada ca induce remisiunea poliartritei reumatoide. Nu s-a demonstrat nici un efect benefic asupra eroziunii osoase si asupra modificarilor radiologice osoase care determina impotenta functionala, invaliditate si deformari osoase. Cele mai multe studii facute la pacienti cu poliartrita reumatoida sunt de durata relativ scurta (3-6 luni). Date limitate din studii pe termen lung au aratat ca ameliorarea clinica initiala este mentinuta pentru cel putin doi ani de terapie continua,in psoriazis, rata de proliferare a celulelor epiteliale din piele este mult crescuta fata de normal. Aceasta justifica folosirea metotrexatului in controlul psoriazisului.
Metotrexatul, in doze mari, urmat de folinat de calciu, este folosit pentru tratamentul osteosarcomului nemetastazat. Ratiunea pentru terapia cu doze mari se bazeaza pe conceptul tratamentului de protectie selectiva a tesuturilor normale cu folinat de calciu. Date foarte recente evidentiaza ca dozele mari de metotrexat ar putea depasi mecanismele de rezistenta la chimioterapie: insuficienta transportului activ, scaderea afinitatii reductazei acidului dihidrofolic pentru metotrexat, concentratii crescute de reductaza rezultate din mecanismul de amplificare a genelor sau scaderea poliglutamarii metotrexatului. Doua studii (unul randomizat si altul nerandomizat) cu pacienti copii avand osteosarcom nemetastazat si tratati cu metotrexat in doze mari, folinat de calciu si alte chimioterapice dupa rezectie chirurgicala a tumorii primare au demonstrat o prelungire semnificativa a perioadei de remisiune. Pot fi presupuse beneficii si la pacientii cu osteosarcom metastatic; de asemenea la cei cu osteosarcom nemetastatic si nefroza tumorala extensiva in conditiile administrarii preoperatorii de doze mari demetotrexat/folinat de calciu.

Dozare si mod de administrare
Boii neoplazice
Coriocarcinom si boli trofoblastice similare: Se administreaza pe cale orala, zilnic 5-30 mg metotrexat pentru un ciclu de 5 zile. Aceste cicluri se repeta, cand este necesar, de 3-5 ori, cu pauze de una sau mai multe saptamani intre ele cat este necesar pentru disparitia manifestarilor toxice. Eficacitatea tratamentului este evaluata de obicei prin analiza cantitativa a hCG (gonadotropinei corionice urinare) pe 24 de ore. Aceasta trebuie sa revina la normal sau la valori mai mici de 50 UI/24 ore dupa al treilea sau al patrulea ciclu de tratament. Urmeaza apoi, in 4-6 saptamani, o rezolutie completa, masurabila, a leziunilor. Dupa normalizarea hCG se recomanda de obicei inca 1-2 cicluri de tratament. Inainte de fiecare ciclu este esentiala o evaluare clinica atenta. Poate fi utila asocierea ciclica a metotrexatului cu alte medicamente antitumorale. Deoarece mola hidatiforma poate preceda coriocarcinomul, a fost recomandata, in aceasta situatie, profilaxia cu metotrexat. In corioadenomul destrues (considerat o forma invaziva de mola hidatiforma), metotrexatul se administreaza in doze similare cu cele recomandate pentru coriocarcinom.
Leucemie
Leucemia limfoblastica acuta la copii si adolescenti tineri raspunde bine la chimioterapia actuala. La adultii tineri si pacientii varstnici, remisia clinica este mai greu de obtinut si o recadere timpurie este intalnita mai des. Pentru inductia remisiunii in leucemia acuta limfoblastica a fost folosit initial metotrexatul singur sau in asociere cu steroizi, Remisiuni rapide si eficiente sunt produse actualmente cu glucocorticoizi in asociere cu alte medicamente antileucemice sau in combinatii ciclice cu metotrexat. Pentru inductia remisiunii metotrexatul este administrat in doze de 3,3 mg/m2 in asociere cu prednison 60 mg/m2. Aceasta schema produce remisiuni in 4-6 saptamani la 50% din pacienti. Metotrexatul (in asociere cu alte produse) este medicamentul de electie pentru tratamentul de intretinere a remisiunilor. Dupa obtinerea remisiunii si imbunatatirea starii generale, se initiaza tratamentul de intretinere cu o doza totala de metotrexat de 30 mg/m2 saptamanal, in doua prize (de doua ori pe saptamana). In caz de recadere, se administreaza din nou schema terapeutica de inductie a remisiunii.
In leucemia limfoblastica a fost folosita o varietate de asociatii chimioterapice, atat pentru inductia cat si pentru tratamentul de intretinere. Medicul trebuie sa cunoasca noile progrese in terapia antileucemica.
Meningita leucemica
In tratamentul sau profilaxia meningitei leucemice, metotrexatul trebuie administrat intratecal. Solutia injectabila se dilueaza cu solutie de NaCI 0,9% pana la concentratia de 1 mg/ml. Volumul de lichid cerebrospinal (LCS) depinde de varsta si nu de suprafata corporala. LCS reprezinta la nastere 40% din volumul LCS al adultului si atinge nivelul adultului in cativa ani. S-a raportat ca administrarea intratecala de metotrexat in doza de 12 mg/m2 (maximum 15 mg) a determinat la copii concentratii mici in LCS si eficacitate redusa, iar la adulti, concentratii mari si neurotoxicitate. De aceea dozele se calculeaza in functie de varsta si nu suprafata corporala. Intr-un studiu la pacienti sub 40 de ani, dozele calculate astfel au determinat o concentratie mare de metotrexat in LCS, mai rar neurotoxicitate. Alt studiu la copii cu leucemie limfoblastica, care compara dozele prevazute mai sus cu doze de 12 mg/m2 (max. 15 mg), a aratat o reducere semnificativa a recaderilor la nivelul sistemului nervos in grupul in care dozele au fost stabilite in functie de varsta.
La pacientii varstnici se indica reducerea dozelor, deoarece turnoverul si volumul LCS scad cu varsta. Pentru tratamentul meningitei leucemice, metotrexatul se administreaza intratecal la intervale de 2 pana la 5 zile. Administrarea la asemenea intervale poate determina fenomene de toxicitate subacuta. De aceea tratamentul se administreaza pana cand numarul celulelor din LCS revine la normal, dupa care se adauga o singura doza suplimentara. Pentru profilaxia meningitei leucemice, se utilizeaza aceleasi doze ca in cursul tratamentului curativ, exceptie facand intervalele dintre administrari (este recomandabil ca medicul sa consulte literatura de specialitate). Dupa administrarea intratecala pot aparea efecte adverse de natura neurologica. Dozele mari pot provoca convulsii.
Metotrexatul administrat intratecal realizeaza concentratii active in circulatia sistemica si poate determina fenomene toxice. In cazul asocierii injectarii intratecale si tratamentului sistemic, ultimul trebuie modificat adecvat (se reduc dozele sau administrarea se intrerupe). Infiltrarea leucemica focala a sistemului nervos poate sa nu raspunda la administrarea intratecala a chimioterapicelor, facand necesara radioterapia.
Limfoame
In limfomul Burkitt, dozele recomandate sunt de 10-25 mg/zi oral timp de 4 pana la 8 zile. In stadiul III, metotrexatul este administrat concomitent cu alte medicamente antitumorale. Tratamentul in toate stadiile consta din cicluri intercalate de 7-10 zile pauza. Limfosarcoamele in stadiul III raspund la poiichimioterapie, incluzand metotrexat in doze de 0,625 pana fa 2,5 mg/kg zilnic.
Micosis fungoid
Tratamentul cu metotrexat produce remisiuni clinice in jumatate din cazurile tratate. Doza este de 2,5-10 mg zilnic, timp de saptamani sau luni. Dozele si modificarea tratamentului depind de raspunsul pacientului si de eventualele modificari hematologice.
Osteosarcom
O chimioterapie adjuvanta eficienta necesita administrarea unor doze mari de metotrexat intravenos impreuna cu folinat de calciu oral (terapie de protectie) in asociatie cu alte citotoxice (doxorubicina, cisplatina, bleomicina, ciclofosfamida si dactinomicina). Doza de atac pentru terapia cu doze mari de metotrexat este de 12 g/m2. Daca aceasta doza nu este suficienta pentru a produce un varf al concentratiei serice de metotrexat 1000 Lmol (10/3 mol/l) la sfarsitul perfuziei, doza poate fi crescuta la 15 g/m2 in tratamentele ulterioare. Daca pacientul prezinta varsaturi sau nu tolereaza medicatia orala, folinatul de calciu se administreaza intravenos sau intramuscular, folosind aceeasi schema terapeutica. Modificarile dozei sunt necesare in cazul toxicitatii induse medicamentos. Cand se administreaza doze mai mari de metotrexat trebuie urmarit atent urmatorul ghid terapeutic de siguranta.
Ghid pentru terapia cu metotrexat si folinat de calciu:
1. Administrarea metotrexatului trebuie amanata daca: numarul de leucocite este mai mic de 1500/mm3; numarul de neutrofile este mai mic de 200/mm3; numarul de trombocite este mai mic de 75000/mm3; bilirubina serica este mai mare de 1,2 mg/dl; transaminaza glutamic-piruvica (alanin-amino-transferaza) este mai mare de 450 U.I.; este prezenta mucozita pana apar semne de vindecare; este prezenta o pleurezie persistenta (trebuie drenata inainte de perfuzie).
2. Evaluarea functiei renale:
a. inainte de inceperea tratamentului, creatinina serica trebuie sa fie normala, iar clearance-ul creatininei trebuie sa fie mai mare de 60 ml/min.
b. in cursul tratamentului, creatinina serica trebuie masurata inainte de fiecare ciclu de tratament. Daca concentratia a crescut cu 50% sau mai mult, comparativ cu valoarea anterioara, trebuie determinat clearance-ui creatininei, acesta trebuind sa fie mai are de 60 ml/min (chiar daca creatinina serica este inca in limite normale).
3. Hidratarea pacientului si alcalinizarea urinei.
a. Se administreaza lichide intravenos 1000 ml/m2 timp de 6 ore inainte de inceperea perfuziei cu metotrexat. Se continua hidratarea cu 125 ml/m2 si ora (3 l/m2 si zi) in timpul perfuziei cu metotrexat si inca 2 zile dupa ce perfuzia s-a terminat.
b. Se alcalinizeaza urina pentru a obtine un pH >7 in timpul administrarii metotrexatului si a folinatului de calciu. Alcalinizarea poate fi obtinuta prin administrarea de bicarbonat de sodiu oral sau intravenos (separat de metotrexat).
4. Verificarea creatininei serice si a metotrexatului seric la 24 de ore dupa inceperea administrarii acestuia, apoi cel putin o data pe zi pana cand nivelul de metotrexat este sub 5 x 10-8 mol/l (0,05 lmol).
5. Doza de folinat de calciu se calculeaza functie de concentratia serica a metotrexatului (vezi tabelul de mai jos). Pacientii cu o eliminare initiala intarziata a metotrexatului sunt predispusi sa dezvolte insuficienta renala oligurica ireversibila. in afara terapiei adecvate cu folinat de calciu acesti pacienti necesita hidratare continua si alcalinizarea urinei precum si o monitorizare a lichidelor si electrolitilor, pana cand nivelul metotrexatului scade sub 0,05 lmol, iar functia renala se normalizeaza.
6. Unii pacienti pot avea modificari semnificative ale eliminarii metotrexatului sau ale functiei renale, mai putin severe decat cele descrise in tabelul de mai jos. Acestea pot sau nu sa fie asociate cu o toxicitate clinica semnificativa. Daca se observa fenomene de toxicitate clinica, terapia de protectie (rescue) cu folinat de calciu trebuie extinsa pentru inca 24 ore (total 14 doze timp de 84 ore) in urmatoarele cicluri ale tratamentului. Daca se observa modificari ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinica, se verifica posibilitatea ca tratamentul asociat sa interfere cu dispozitia farmacocinetica a metotrexatului (legarea de albuminele serice, eliminarea).
Psoriazis si poliartrita reumatoida
Pacientul trebuie bine informat asupra riscurilor care pot aparea si trebuie sa fie sub continua supraveghere a medicului (vezi Informatii pentru pacient). Trebuie efectuata evaluarea hematologica, hepatica, renala si pulmonara prin anamneza, examen fizic si analize de laborator, inainte de inceperea tratamentului cu metotrexat, in timpul acestuia si inainte de reluarea sa (vezi Contraindicatii). Dozele recomandate sunt de 5-15 mg, intr-o singura priza o data pe saptamana (se folosesc comprimate de 2,5 mg). Dozele trebuie individualizate continuu, inaintea inceperii schemei obisnuite de tratament se poate administra o doza test initiala pentru a decela eventuale fenomene de hipersensibilitate si reactii adverse. Supresia medulara maxima apare de obicei in 7-10 zile.
Psoriazis
Scheme de tratament initiale:
1. Doza unica saptamanala 10-25 mg oral, intramuscular sau intravenos pana la obtinerea raspunsului adecvat.
2. Schema de tratament oral fractionat: de 3 ori cate o doza de 2,5 mg la intervale de 12 ore. Doza fiecarei schemei se ajusteaza treptat pentru a obtine raspuns clinic optim. Obisnuit nu trebuie depasite 30 mg pe saptamana. Dupa ce s-a obtinut raspunsul optim, dozele trebuie reduse pana la cea mai scazuta cantitate eficace, iar intervalul dintre administrari trebuie crescut. Folosirea metotrexatului poate permite reintoarcerea la tratamentul local conventional al psoriazisului, ceea ce este recomandat.
Poliartrita reumatoida
Scheme de tratament initial:
1. Doze unice orale de 7,5 mg o data pe saptamana.
2. Doze orale fractionate de 3 ori cate o doza de 2,5 mg la intervale de 12 ore.
Dozele fiecarei scheme pot fi ajustate pentru a obtine un raspuns optim, nu trebuie depasita o doza totala de 20 mg pe saptamana. Experienta limitata arata o crestere semnificativa a incidentei si severitatii unor reactii toxice, in special supresia medulara, la doze mai mari de 20 mg pe saptamana. Odata obtinut raspunsul clinic, dozele se reduc pana la cea mai mica doza eficace. Raspunsul terapeutic incepe de obicei dupa 3-6 saptamani de tratament, iar starea pacientului se amelioreaza in continuare in urmatoarele 12 saptamani sau chiar mai mult. Durata optima de tratament este necunoscuta. Date limitate furnizate de studii pe termen lung indica faptul ca ameliorarea clinica se mentine cel putin 2 ani in conditii de tratament continuu, in cazul intreruperii tratamentului, poliartrita reumatoida se agraveaza de obicei dupa 3-6 saptamani.

Contraindicatii
Tratamentul cu metotrexat este incompatibil cu sarcina.
Chimioterapicul nu trebuie utilizat pentru tratamentul psoriazisului sau potiartritei reumatoide la femeia insarcinata. In cazul bolilor neoplazice trebuie bine evaluat raportul dintre beneficiul pentru mama si riscul fetal. Femeile cu potential fertil nu trebuie sa inceapa terapia cu metotrexat decat daca sarcina este exclusa. Este necesar ca ele sa fie informate despre gravitatea riscului fetal. Sarcina trebuie evitata daca unul dintre parteneri primeste metotrexat. In timpul sau cel putin 3 luni dupa tratament la barbati si in timpul sau pentru cel putin 1 ciclu de ovulatie dupa tratament la femei. Metotrexatul este contraindicat in timpul alaptarii (datorita efectelor adverse severe ce pot sa apara la nou-nascut).
Este contraindicat la pacientii cu psoriazis sau poliartrita reumatoida daca sunt alcoolici, sau sufera de hepatita alcoolica sau alte boli cronice de ficat, la pacientii cu sindroame de imunodeficienta (analize de laborator pozitive), la pacientii cu discrazii sanguine preexistente (hipoplazie medulara, leucopenie, trombocitopenie, anemie semnificativa) si la cei cu hipersensibilitate cunoscuta la metotrexat.

Atentionari si precautii speciale
Metotrexat trebuie recomandat numai de medicii cu experienta si cunostinte in utilizarea terapiei cu antimetaboliti.
Tratamentul cu doze mari de metotrexat recomandat pentru osteosarcom necesita o grija deosebita (vezi Dozare si mod de administrare), doze mari pentru alte neoplazii sunt in curs de cercetare, iar avantajul terapeutic nu a fost stabilit. Din cauza reactiilor toxice severe, pacientul trebuie informat de catre medic asupra riscurilor tratamentului cu metotrexat si trebuie sa fie sub o continua supraveghere medicala. S-a raportat exitus datorat utilizarii metotrexatului in tratamentul neoplaziilor, psoriazisului si poliartritei reumatoide. In tratamentul psoriazisului sau poliartritei reumatoide, metotrexatul trebuie recomandat numai pacientilor cu forme severe de boala, care nu raspund adecvat la alte tratamente.
1. S-a raportat ca metotrexatul determina moartea fatului si/sau anomalii congenitale, de aceea nu este recomandat la femei de varsta fertila, decat cand exista dovezi medicale clare ca beneficiul asteptat depaseste riscul considerat. Femeilor gravide cu psoriazis sau artrita reumatoida nu trebuie sa li se recomande metotrexat (vezi Contraindicatii).
2. In timpul tratamentului cu metotrexat este absolut necesara monitorizarea periodica pentru toxicitate, incluzand hemograma cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor, teste renale si hepatice. Biopsii hepatice periodice pot fi indicate in anumite situatii. Pacientii cu afectiuni care pot intarzia eliminarea metotrexatului (ex. insuficienta renala, pleurezii sau ascita) trebuie monitorizati mai frecvent.
3. Metotrexatul produce hepatotoxicitate, fibroza si ciroza, dar de obicei numai dupa tratament indelungat. Se observa frecvent cresteri acute ale enzimelor hepatice, acestea sunt insa tranzitorii si asimptomatice si nu sunt premonitorii pentru o boala hepatica ulterioara. Biopsia hepatica dupa folosirea prelungita a medicamentului arata adesea modificari histologice, de tip fibroza sau ciroza. Acestea din urma nu sunt de regula precedate de simptome sau modificarea testelor hepatice.
4. Boala pulmonara indusa de metotrexat este o leziune potential periculoasa, care poate aparea acut, oricand in timpul tratamentului si care s-a observat chiar la doze de 7,5 mg pe saptamana. Nu este intotdeauna deplin reversibila, simptome pulmonare (in special tuse uscata, neproductiva) pot necesita intreruperea tratamentului si o investigatie atenta.
5. Metotrexatul poate produce supresiune medulara cu anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie.
6. Diareea si stomatita ulceroasa necesita intreruperea tratamentului, altfel pot sa apara fenomene de enterita hemoragica, chiar exitus prin perforatie intestinala.
7. Tratamentul cu metotrexat la pacientii cu afectarea functiei renale trebuie condus cu atentie si folosind doze mici, deoarece insuficienta renala intarzie eliminarea acestuia.
8. S-a raportat supresiune medulara severa, neasteptata (uneori fatala) si toxicitate gastrointestinaia la administrarea concomitenta de metotrexat (in doze mari) si antiinflamatoare nesteroidiene.
9. La pacientii tratati cu doze mici de metotrexat poate sa apara limfom malign care sa regreseze in cazul intreruperii administrarii de metotrexat. In acest caz se face intai intreruperea tratamentului cu metotrexat si daca limfomul nu regreseaza se instituie tratamentul adecvat.
10. Administrarea metotrexatului concomitent cu radioterapia poate creste riscul de necroza a tesuturilor moi si a tesutului osos. Formulele de metotrexat si diluantii continand substante conservante nu trebuie folosite pentru administrare intratecala nici in cazul terapiei cu doze mari de metotrexat.

Precautii in folosire
Metotrexatul are un potential toxic mare. Frecventa si severitatea efectelor toxice depind de doza sau ritmul de administrare, dar au fost observate la orice doza. Pentru ca ele pot aparea oricand in cursul tratamentului, este necesara urmarirea atenta a pacientilor. Cand apar reactii toxice, doza trebuie redusa sau administrarea se intrerupe si se iau masuri de corectare adecvate. Daca este necesar, acestea includ folosirea folinatului de calciu (vezi Supradozare). Daca tratamentul cu metotrexat este reluat, pacientul trebuie supravegheat cu atentie, luand in considerare necesitatea continuarii tratamentului si posibilitatea recurentei toxicitatii. Farmacologia clinica a metotrexatului nu a fost studiata bine la varstnici. Datorita diminuarii functiei hepatice si renale, precum si a scaderii depozitelor de folati la aceasta categorie de pacienti se administreaza doze mici de metotrexat, iar monitorizarea urmareste evidentierea precoce a semnelor de toxicitate.
Copii: Exceptand tratamentul cancerului, eficienta si siguranta metotrexatului la copii nu au fost inca stabilite.
Informatii pentru pacient
Pacientii trebuie informati asupra primelor semne si simptome de toxicitate, de necesitatea de a-si informa medicul prompt daca acestea apar si de necesitatea de urmarire atenta si periodica a analizelor de laborator care monitorizeaza toxicitatea.Atat medicul cat si farmacistul trebuie sa atentioneze pacientul ca doza recomandata se administreaza saptamanal in poliartrita reumatoida si psoriazis si ca folosirea zilnica, gresita, poate duce la toxicitate fatala. Pacientii trebuie sfatuiti sa citeasca instructiunile pentru pacient.
Pacientii trebuie informati asupra beneficiului potential si riscului. Riscul efectelor asupra reproducerii trebuie discutate atat cu barbatii cat si cu femeile.
Analize de laborator: Pacientii care folosesc terapia cu metotrexat trebuie monitorizati pentru a detecta prompt efectele toxice. O evaluare de baza trebuie sa includa hemograma cu formula leucocitara si numararea trombocitelor, enzime hepatice, teste ale functiei renale si o radiografie toracica, in timpul tratamentului poliartritei reumatoide si psoriazisului este recomandata monitorizarea parametrilor hematologici cel putin o data pe luna, iar testele renale si hepatice la fiecare 1-3 luni. O monitorizare mai frecventa este indicata in timpul terapiei anti-neoplazice, in timpul administrarii dozelor initiale si a schimbarii dozelor, sau in timpul situatiilor patologice care pot determina cresterea concentratiei de metotrexat (ex. deshidratare). Nu a fost stabilita o relatie intre modificarile testelor functionale hepatice si fibroza sau ciroza hepatica. Modificari tranzitorii ale testelor hepatice se observa frecvent dupa administrarea metotrexatului si nu necesita schimbarea tratamentului. Modificari persistente insa, chiar inainte de administrare si/sau scaderea albuminei serice pot fi indicatori de toxicitate hepatica si necesita evaluare. Teste ale functiei pulmonare pot fi de folos daca se suspicioneaza boli pulmonare induse de metotrexat.

Interactiuni medicamentoase
Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie administrate inainte sau in timpul terapiei cu doze mari de metotrexat, utilizate in tratamentul osteosarcomului. Administrarea concomitenta a antiinflamatoarelor nesteroidiene creste si prelungeste concentratia serica de metotrexat, cu risc letal determinand moarte prin toxicitate hematologica si gastrointestinala severa. Este necesara o grija deosebita cand antiinflamatoarele nesteroidiene si salicilatii sunt administrati concomitent cu doze mici de metotrexat (scad secretia tubulara de metotrexat la animale si pot creste toxicitatea sa). Desi exista riscul unor asemenea interactiuni, studii efectuate la pacientii cu poliartrita reumatoida au inclus folosirea concomitenta a unor doze constante de antiinflamatoare nesteroidiene fara probleme aparente. Trebuie mentionat insa ca dozele folosite in poliartrita reumatoida sunt mici (7,5-15 mg/saptamana) si ca dozele mai mari pot produce fenomene toxice neasteptate. Metotrexatul este partial legat de albuminele serice si toxicitatea lui poate fi crescuta prin deplasarea de pe proteine de catre salicilati, fenilbutazona, fenitoina si sulfonamide.
La pacientii cu osteosarcom este necesara o atentie crescuta in cazul administrarii de doze mari de metotrexat in asociatie cu chimioterapice potential nefrotoxice (ex. cisplatin - creste nefrotoxicitatea). Antibioticele orale ca tetraciclina, cloramfenicolul si antibiotice cu spectru larg care nu se absorb din intestin pot sa scada absorbtia intestinala a metotrexatului sau sa interfere cu circulatia enterohepatica (inhiba flora intestinala si scade metabolizarea medicamentului de catre bacterii). Preparatele cu vitamine continand acid folic sau derivati pot sa scada raspunsul la metotrexatul administrat sistemic. Dozele mari de folinat de calciu pot reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal. Deficienta acidului folic poate creste toxicitatea metotrexatului. Trimetoprim-sulfametoxazolul poate favoriza (rareori) supresia medulara produsa de metotrexat, probabil prin efect aditiv antifolic. Nu a fost evaluata cresterea potentiala a hepatotoxicitatii in cazul administrarii metotrexatului concomitent cu alte substante hepatotoxice. Totusi a fost raportata in astfel de cazuri hepatotoxicitate. De aceea, pacientii carora li se administreaza metotrexat concomitent cu alti agenti hepatotoxici (ex. leflunomida, azathioprina, sulfasalazina, retinoizii) vor fi atent monitorizati pentru potentiala crestere a hepatotoxicitatii.

Sarcina si alaptare
Tratamentul cu metotrexat este incompatibil cu sarcina.

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu este influentata capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Toxicitate sistemica de organ.
Gastrointestinala: Daca apar stomatita, varsaturi si diaree cu deshidratare, metotrexatul trebuie intrerupt pana la ameliorarea simptomatologiei. Metotrexatul trebuie folosit cu extrema prudenta in prezenta ulcerului peptic sau a colitei ulceroase.
Hematologica: Metotrexatul poate inhiba hematopoieza determinand anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie. La bolnavii cu tumori maligne si tulburari hematologice preexistente, medicamentul trebuie folosit cu atentie, sau trebuie evitat. in studii clinice la pacienti cu poliartrita reumatoida (n = 128) s-au observat: leucopenie (leucocite < 3000/mm3) la 2 pacienti, trombocitopenie (trombocite < 100000/mm3) la 6 pacienti si pancitopenie la 2 pacienti.
In psoriazis si poliartrita reumatoida, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt imediat daca exista o scadere semnificativa a elementelor sanguine.
In neoplazii, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul de supresiune medulara severa. Pacientii cu granulocitopenie severa si febra trebuie evaluati imediat; ei necesita de regula tratament parenteral cu antibiotice cu spectru larg.
Hepatica: Metotrexatul are potential hepatotoxic acut (cresterea transaminazelor) si cronic (fibroza si ciroza). Toxicitatea cronica poate fi fatala si apare de obicei dupa tratament indelungat (in general 2 ani sau mai mult) si dupa o doza totala de cel putin 1,5 g. in studii la pacientii cu psoriazis, hepatotoxicitatea a fost rezultatul dozelor cumulate.
Alcoolismul, obezitatea, diabetul si varsta inaintata au fost factori agravanti. O atentie speciala trebuie acordata pacientilor cu leziuni hepatice preexistente. Testele hepatice, incluzand aibumina serica, trebuie facute periodic. in cazul aparitiei fibrozei sau cirozei, testele au de multe ori valori normale, aceste leziuni putand fi detectate numai prin biopsie. in psoriazis, se recomanda o biopsie hepatica la doza cumulata de 1,5 g. Fibroza moderata sau ciroza impune intreruperea administrarii medicamentului; fibroza usoara necesita repetarea biopsiei dupa 6 luni.
Modificari histologice usoare, cum ar fi incarcarea grasa si inflamatie portala de grad scazut sunt relativ obisnuite inainte de inceperea tratamentului si nu necesita evitarea sau intreruperea acestuia, ci doar prudenta. Experienta clinica privind tratamentul artritei reumatoide asociate cu boli hepatice este limitata. Testele hepatice nu constituie, nici in acest caz, factori predictivi ai modificarilor histologice la aceasta populatie. La pacientii cu poliartrita reumatoida nu s-a stabilit cand trebuie efectuata biopsia hepatica, in functie de doza cumulata si de durata tratamentului.
In studii la 217 pacienti cu poliartrita reumatoida si biopsie hepatica efectuata inainte si dupa tratament (dupa cel putin 1,5 g doza cumulata) si la 714 pacienti cu biopsie efectuata numai in timpul tratamentului s-au evidentiat 67 (7%) cazuri de fibroza si 1 (0,1%) caz de ciroza. Din cele 64 cazuri de fibroza, 60 au fost forme usoare. Coloratia pentru reticulina este mai sensibila pentru fibroza recenta si folosirea sa poate creste aceste cifre. Nu se cunoaste daca administrarea metotrexatului timp indelungat creste aceste riscuri.
Imunologica: Metotrexatul trebuie folosit cu extrema prudenta in prezenta infectiei active si este de regula contraindicat la pacientii cu sindroame de imunodeficienta. Imunizarea poate fi ineficienta cand este efectuata in timpul terapiei cu metotrexat. Imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandata. S-a raportat mai rar hipogamaglobulinemia.
Neurologica: S-au raportat cazuri de leucoencefalopatie dupa administrarea intravenoasa de metotrexat la pacientii care au suferit iradiere craniospinala. Fenomene de leucoencefalopatie cronica au fost de asemenea semnalate la pacientii cu osteosarcom, care au primit doze mari, repetate, de metotrexat cu folinat de calciu chiar si fara iradiere craniana. Leziunea nu este intotdeauna reversibila dupa intreruperea tratamentului. La pacientii tratati cu doze mari s-a observat un sindrom neurologic acut, tranzitoriu. Manifestarile neurologice pot include modificari de comportament, semne focale senzitiv motorii si reflexe anormale. Cauza exacta este necunoscuta. Dupa injectarea intratecala a metotrexatului, pot aparea: fenomene de arahnoidita chimica, cu cefalee, durere lombara, rigiditatea cefei si febra; pareza (de obicei tranzitorie), manifestata prin paraplegie asociata cu implicarea unuia sau mai multor nervi rahidieni; leucoencefalopatie manifestata prin confuzie, iritabilitate, somnolenta, ataxie, dementa si ocazional convulsii majore.
Pulmonara: Simptomele pulmonare (in special tuse seaca neproductiva) sau pneumonie nespecifica, care apar in cursul terapiei cu metotrexat, pot indica o leziune potential periculoasa si impun intreruperea tratamentului si o investigatie atenta. Desi clinic variabila, boala pulmonara tipica impusa de metotrexat se manifesta prin febra, tuse, dispnee, hipoxemie si infiltrat evidentiat radiologic. Aceasta modificare apare la orice doza.
Renala: Dozele mari de metotrexat folosite in tratamentul osteosarcomului pot produce insuficienta renala acuta. Nefrotoxicitatea se datoreaza in primul rand precipitarii metotrexatului si a 7-hidroximetotrexatului in tubii renali si impune hidratarea adecvata a pacientului, alcalinizarea urinei si masurarea concentratiei serice de metotrexat si creatinina.
Alte precautii: La persoanele debilitate se impune prudenta maxima. Metotrexatul persista in lichidul pleural si lichidul de ascita ceea ce determina prelungirea timpului de injumatatire plasmatica terminal si poate fi cauzat de efecte toxice neasteptate. La pacientii cu asemenea situatii clinice este necesara evacuarea lichidului pleural sau a ascitei inainte de tratament si monitorizarea concentratiei plasmatice a metotrexatului. Leziunile de psoriazis pot fi agravate prin expunerea concomitenta la radiatiile UV. Dermatita de iradiere si arsura pot fi reactivate de catre metotrexat. In general, incidenta si severitatea efectelor adverse acute sunt legate de doza si ritmul administrarii, cele mai serioase reactii au fost mentionate in cadrul rubricii toxicitate sistemica de organ. Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt stomatita ulceroasa, leucopenie, varsaturi si simptome digestive, de asemenea oboseala, febra si frison, ameteala si scaderea rezistentei la infectii.
Alte efecte adverse care au fost observate sunt:
Sistem digestiv: Gingivita, faringita, stomatita, anorexie, greata, varsaturi, diaree, hematemeza, ulceratii si sangerare gastrointestinala, enterita.
Sistem nervos central: Cefalee, ameteala, vedere incetosata, afazie, hemipareza, pareza si convulsii. Dupa doze mici la cativa pacienti s-au raportat disfunctii cognitive usoare si tranzitorii, modificari de dispozitie sau senzatii neobisnuite craniene.
Aparat respirator: Exitus dupa pneumonie interstitiala si sindrom pulmonar obstructiv cronic (rar).
Piele: Rash eritematos, prurit, urticarie, fotosensibilitate, modificari pigmentare, alopecie, echimoze, telangiectazii, acnee, furunculoza.
Tract urogenital si rinichi: Nefropatie severa sau insuficienta renala, azotemie, cistita, hematurie, afectarea spermatogenezei si ovogenezei, oligospermie tranzitorie, tulburari menstruale, leucoree, sterilitate, avort.
Alte reactii adverse rare legate de folosirea metotrexatului sau atribuite acestuia sunt: infectii oportuniste (herpes zoster, sepsis, vasculita), erodarea insotita de durere a placardelor psoriazice, artralgii/mialgii, pierderea libidoului/impotenta, diabet, osteoporoza, limfoame, moarte subita. Au fost raportate cateva cazuri de reactii anafilactoide.
Efecte nedorite in poliartrita reumatoida: Studiul dublu orb la pacienti cu poliartrita reumatoida (n=128) tratati cu doze orale mici (7,5-15 mg/saptamana) de metotrexat: Acesti pacienti au utilizat concomitent antiinflamatoare nesteroidiene, cativa si doze mici de steroizi.
S-a constatat:
Incidenta mai mare de 10% - teste hepatice pozitive 15%, greata/varsaturi 10%. Incidenta 3-10% - stomatita, trombocitopenie (numar trombocite <100000/mm3). Incidenta 1-3% - rash, prurit, dermatita, diaree, alopecie, leucopenie (numar de leucocite <3000/mm3), pancitopenie, ameteala.
Nu a fost observata toxicitate pulmonara. De aceea, incidenta este probabil mica. Histologia hepatica nu a fost examinata in aceste studii pe termen scurt (vezi Precautii speciale). Alte reactii mai putin obisnuite includ scaderea hematocritului, cefalee, infectii respiratorii superioare, anorexie, artralgii, durere toracica, tuse, disurie, disconfort ocular, epistaxis, febra, infectie, transpiratie, tinitus si leucoree.
Efecte nedorite in psoriazis: Nu exista studii controlate recente la pacienti cu psoriazis. Exista doua articole (Roenigk, 1969 si Nyfors, 1976) referitoare la serii mari de pacienti (n = 204, 248) cu psoriazis si tratati cu metotrexat. Dozele folosite au fost de pana la 25 mg pe saptamana si tratamentul s-a administrat 4 ani. Cu exceptia alopeciei, fotosensibilitatii si leziunilor de piele (fiecare 3-10%), frecventa efectelor adverse in aceste studii a fost similara cu aceea semnalata in studiile efectuate la bolnavii cu poliartrita reumatoida.

Supradozare
Pentru scaderea toxicitatii si contracararea efectului unor supradoze de metotrexat este indicat tratamentul cu folinatul de calciu. Administrarea trebuie sa inceapa cat mai repede posibil. Cand intervalul dintre administrarea metotrexatului si cea de folinat de calciu creste, eficacitatea ultimului in atenuarea toxicitatii scade. Monitorizarea concentratiei serice de metotrexat este esentiala in determinarea dozei optime si duratei de tratament cu folinat de calciu. In cazul unui supradozaj, hidratarea si alcalinizarea urinei este necesara pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a metabolitilor in tubii renali. Nu s-a demonstrat faptul ca dializa peritoneala ar imbunatati eliminarea metotrexatului. S-a raportat un clearance eficient al metotrexatului in cazul folosirii unei hemodialize acute, intermitenta cu ajutorul unui dializor cu flux marit.