Indicatii:
Caelyx este indicat pentru Sarcomul Kaposi (SK) asociat SIDA, la pacientii cu numar de limfocite CD4 scazute (< 200 limfocite CD4/mm3) si la cei cu boala mucocutanata sau viscerala extinsa. Caelyx poate fi utilizat pentru chimioterapie sistemica de linia intai sau pentru chimioterapie de linia a doua, la pacientii SIDA - SK, cu boala care a progresat sub, sau care au fost intoleranti la asocieri chimioterapeutice sistemice, care au cuprins cel putin doi din urmatorii agenti: un alcaloid din vinca, bleomicina si doxorubicina (sau alte antracicline).

Contraindicatii:
Caelyx este contraindicat la pacientii care au reactii de hipersensibilizare la componentele lui sau la doxorubicina HCl. Caelyx nu poate fi administrat in cursul sarcinii sau alaptarii. Caelyx nu trebuie utilizat pentru a trata pacienti SIDA-SK care pot fi tratati eficient cu terapie locala sau alfa-interferon sistemic.

Precautii:
Riscul cardiac: Toti pacientii tratati cu Caelyx, trebuie sa fie supusi regulat monitorizarii frecvente a EKG-ului. Modificari EKG tranzitorii, cum ar fi aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului S-T si aritmiile benigne, nu sunt considerate parametrii obligatorii de suspendare a tratamentului cu Caelyx. Totusi, reducerea complexului QRS este considerata caracteristica toxicitatii cardiace. Daca apare aceasta modificare, trebuie luat in considerare cel mai definitoriu test pentru leziunea miocardica secundara antraciclinelor si anume biopsia endomiocardica. Metode mai specifice pentru evaluarea si monitorizarea functiilor cardiace, comparativ cu EKG-ul, sunt masurarea fractiei de ejectie a ventriculului stang prin ecocardiografie sau, preferabil, prin arteriografie multipla (MUGA). Aceste metode trebuie sa fie aplicate regulat inaintea tratamentului cu Caelyx si trebuie repetate periodic in timpul tratamentului.

Evaluarea functiei ventriculare stangi este considerata obligatorie inaintea fiecarei administrari aditionale a Caelyx, care depaseste doza de 450 mg/m2. Daca se suspecteaza aparitia cardiomiopatiei, adica fractia de ejectie a ventriculului stang a scazut comparativ cu valorile pretratment si/sau (concomitent) ejectia ventriculara stanga este mai mica decat o valoare relevanta prognostic (ex. < 45%), trebuie efectuata biopsia endomiocardica, iar beneficiul continuarii tratamentului trebuie sa fie atent evaluat comparativ cu riscul producerii leziunilor cardiace ireversibile. Insuficienta cardiaca congestiva datorata cardiomiopatiei poate aparea brusc, fara modificari EKG premergatoare si poate, de asemenea, sa apara la cateva saptamani dupa intreruperea tratamentului. Aceste teste si metode de evaluare, mentionate mai sus, privitoare la monitorizarea performantei cardiace in cursul tratamentului cu antracicline, trebuie sa fie intrebuintate in ordinea urmatoare: monitorizarea EKG, masurarea fractiei de ejectie a ventriculului stang, biopsia endomiocardica.

Daca rezultatul unui test indica o posibila leziune cardiaca asociata tratamentului cu Caelyx, beneficiul continuarii tratamentului trebuie sa fie evaluat atent comparativ cu riscul leziunii miocardice. Pacientii cu istoric de boala cardiovasculara trebuie sa urmeze tratament cu Caelyx numai daca beneficiul depaseste riscul. Trebuie manifestata precautie la pacientii cu functie cardiaca diminuata, aflati in tratament cu Caelyx. Precautia trebuie manifestata si la pacientii care au fost tratati cu alte antracicline. in stabilirea dozei totale de doxorubicina HCl, trebuie sa se tina seama de orice terapie anterioara (sau concomitenta) cu compusi cardiotoxici, cum ar fi alte antracicline/antrachinone sau, de ex., 5-fluorouracil.

Mielosupresia: Multi pacienti SIDA-SK tratati cu Caelyx au mielosupresie de fond, datorata unor factori ca infectia cu HIV sau numeroaselor medicatii concomitente. La aceasta populatie, mielosupresia pare a fi factorul limitant al dozei. Datorita posibilitatii supresiei maduvei hematogene, numaratoarea periodica a celulelor sanguine trebuie sa fie efectuata frecvent in cursul tratamentului cu Caelyx si, ca un minim, inaintea fiecarei doze de Caelyx. Mielosupresia severa, persistenta, poate determina suprainfectii sau hemoragii. Pacienti diabetici: Trebuie notat ca, fiecare flacon de Caelyx contine sucroza si este administrat in solutie apoasa perfuzabila de Dextroza 5%. Reactii asociate perfuziei: Vezi Reactii adverse. Efectul asupra capacitatii de a conduce autovehicule si de a utiliza aparatura complexa: Desi Caelyx nu ar trebui sa afecteze capacitatea de a conduce autovehicule, in studiile efectuate pana in prezent, ameteala si somnolenta au fost asociate rar (< 5%) cu administrarea de Caelyx. Pacientii care sufera aceste efecte trebuie sa evite conducerea autovehiculelor si utilizarea aparaturii complexe.

Sarcina si alaptare: Caelyx este embriotoxic la sobolani si este embriotoxic si proabortigen la iepuri. Teratogenicitatea nu poate fi exclusa. Nu exista experienta cu Caelyx la femeia insarcinata. De aceea, Caelyx nu trebuie administrat la femeia gravida. Femeile aflate in perioada fertila, trebuie sfatuite sa evite sarcina in timpul cat ele, sau partenerul lor, sunt tratati cu Caelyx, precum si in urmatoarele sase luni dupa oprirea tratamentului cu Caelyx. Nu se cunoaste daca acest medicament se excreta in laptele matern, dar datorita posibilitatii aparitiei unor efecte adverse grave la sugarii alaptati de mame aflate in tratament cu Caelyx, acestea trebuie sa renunte la alaptat inaintea tratamentului cu acest medicament.

Reactii adverse:
Studii clinice deschise si controlate, pe pacienti SIDA-SK, tratati cu Caelyx, indica mielosupresia ca fiind cel mai frecvent efect secundar asociat cu Caelyx, aparand la aproximativ jumatate din pacienti. Leucopenia este cel mai frecvent efect advers aparut la aceasta populatie tratata cu Caelyx, anemia si trombocitopenia fiind de asemenea posibile. Aceste efecte pot aparea precoce in cursul tratamentului si sunt in mod obisnuit tranzitorii. in cursul studiilor clinice, rareori s-a intamplat ca pacientii sa intrerupa tratamentul datorita mielosupresiei. Toxicitatea hematologica poate necesita reducerea dozelor sau intreruperea sau amanarea tratamentului.

Tratamentul cu Caelyx trebuie sa fie intrerupt temporar la pacientii cu un numar absolut de neutrofile (ANC) < 1 000/mm3 si/sau de trombocite < 50 000/mm3. G-CSF (sau GM-CSF) poate fi administrat ca terapie concomitenta pentru a sustine celulele sanguine atunci cand ANC < 1 000/mm3. in cursul studiilor clinice cu Caelyx, au aparut frecvent (> 5%) modificari de laborator semnificative clinic. Acestea includ cresteri ale fosfatazei alcaline, AST si ale bilirubinei, si sunt presupuse a fi datorate bolii de fond si nu preparatului Caelyx. Reducerea hemoglobinei si a trombocitelor au fost comunicate mai putin frecvent (< 5%). Stari septice datorate leucopeniei au fost rar observate (< 1%). Unele din aceste modificari, ar putea fi asociate infectiei concomitente cu HIV si nu datorate preparatului Caelyx.

Alte efecte secundare frecvent observate (>5%) au fost greata, astenia, alopecia, febra, diarea, reactii post-perfuzie si stomatita. Reactiile post-perfuzie au fost caracterizate prin congestie faciala, dispnee, edem facial, cefalee, frison, dureri dorsale, senzatie de constrictie toracica sau faringiana si/sau hipotensiune. in cele mai multe cazuri, efectele secundare au aparut in timpul primului ciclu de tratament. Oprirea temporara a perfuziei sau incetinirea ratei de perfuzare rezolva aceste reactii, pe parcursul a catorva ore, indiferent daca se administreaza sau nu tratament simptomatic. Aparitia stomatitei a fost descrisa la pacientii tratati cu perfuzii continue de doxorubicina HCl conventionala si a fost frecvent comunicata la pacientii tratati cu Caelyx.

Nu necesita intreruperea tratamentului si nici ajustarea dozelor, decat daca stomatita afecteaza actul alimentatiei. in acest caz, intervalul dintre doze poate fi extins cu 1-2 saptamani sau doza poate fi redusa. Efectele secundare respiratorii au aparut frecvent (l 5%) in studiile clinice cu Caelyx si pot fi asociate cu infectiile oportuniste ale populatiei cu SIDA. Infectiile oportuniste (IO) pot fi observate la pacientii SK dupa administrarea de Caelyx, si sunt frecvent observate la pacientii cu imunodeficienta HIV-indusa. Cele mai frecvente IO observate in cursul studiilor clinice au fost candidoza, infectia cu citomegalovirus, infectia cu virusul herpes simplex, pneumonia cu Pneumocistis carinii si infectia cu Mycobacterium avium.

Alte efecte adverse mai putin frecvent observate (< 5%) au inclus eritrodisestezie palmo-plantara, moniliaza orala, greata, varsaturi, pierdere ponderala, eruptii tegumentare, ulceratii orale, dispnee, durere abdominala, reactii de hiper-sensibilizare inclusiv reactii anafilactice, vasodilatatie, ameteala, anorexie, glosita, constipatie, parestezii, retinita si confuzie. Eritrodisestezia palmo-plantara se caracterizeaza prin eruptii tegumentare maculare, rosii, dureroase. Apare, in general, la sase sau mai multe saptamani de tratament.

La cei mai multi pacienti dispare in una-doua saptamani, cu sau fara tratament cu corticoizi. Pare a fi dependenta de doza si de schema terapeutica si poate fi redusa prin extinderea intervalului dintre doze cu 1-2 saptamani sau prin reducerea dozelor. La unii pacienti, aceasta reactie poate fi severa si debilitanta, si poate necesita intreruperea tratamentului. Terapia standard cu doxorubicina este asociata cu o crestere a incidentei insuficientei cardiace congestive. Desi biopsiile miocardice ale noua din zece pacienti SIDA-SK, tratati cu doze cumulative de Caelyx mai mari decat 460 mg/m2, nu au indicat modificari cardiomiopatice induse de antracicline, pana cand date clinice suplimentare vor fi disponibile, riscul dezvoltarii cardiomiopatiei este considerat a fi similar cu cel al doxorubicinei standard.

Doza de Caelyx recomandata pacientilor SIDA-SK este de 20 mg/m2, la fiecare doua-trei saptamani. Doza cumulativa la care cardiotoxicitatea ar deveni ingrijoratoare (> 400 mg/m2), ar necesita mai mult de 20 de perfuzii cu Caelyx, de-a lungul a 40-60 de saptamani. Desi pana in prezent nu s-a observat necroza locala secundara extravazarii, Caelyx trebuie sa fie considerat un iritant local. Studiile pe animale arata ca administrarea clorhidratului de doxorubicina sub forma preparatului liposomal, reduce potentialul pentru leziuni secundare extravazarii. Orice simptom sau semn de extravazare ar aparea (ex. intepaturi, eritem), perfuzia trebuie imediat oprita si reinstalata intr-o alta vena. Aplicarea de gheata, la locul extravazarii, timp de 30 de minute, poate fi utila pentru calmarea reactiei locale.

Caelyx nu poate fi administrat intramuscular sau subcutanat. Reaparitia unor reactii tegumentare datorate radioterapiei anterioare, a survenit rar in cursul tratamentului cu Caelyx.

Compozitie:
Fiecare flacon de produs contine urmatorii excipienti: N - (carbamoil-metoxipolietilenglicol 2000) - 1,2 distearoil - sn - glicero - 3 - fosfoetanolamina sare de sodiu; fosfatidil colina din soia hidrogenata; colesterol; sulfat de amoniu; zahar; histidina; apa distilata pentru preparate injectabile; acid clorhidric; hidroxid de sodiu.

Actiune:
Mecanismul exact al activitatii antitumorale al doxorubicinei este necunoscut. in general, se accepta ca inhibarea ADN, ARN si a sintezei proteinelor este responsabila pentru cea mai mare parte a efectului citotoxic. Acesta este, probabil, rezultatul intercalarii antraciclinei intre perechi de baze adiacente ale ADN-ului dublu catenar, prevenind astfel desfacerea lor pentru replicare.

Administrare:
Caelyx trebuie administrat intravenos, 20 mg/m2, la fiecare doua-trei saptamani. Intervalele mai scurte de 10 zile trebuie evitate, deoarece acumularea medicamentului si cresterea toxicitatii nu pot fi excluse. Pacientii trebuie tratati doua-trei luni pentru a se obtine raspuns terapeutic. Tratamentul trebuie continuat atata timp cat este necesar, pentru a se mentine raspunsul terapeutic. Caelyx, diluat in 250 ml solutie apoasa de Dextroza 5%, se administreaza in perfuzie intravenoasa, timp de 30 minute.

NU se administreaza in bolus sau ca solutie nediluata! Se recomanda ca, linia de perfuzie cu Caelyx, sa fie conectata, printr-o cale de acces laterala, la o linie de perfuzie intravenoasa cu solutie apoasa de Dextroza 5%, pentru a se obtine o dilutie suplimentara si a minimaliza riscul trombozei si al extravazarii. Caelyx nu poate fi administrat intramuscular sau subcutanat.

Pacientii cu functie hepatica alterata: La un mic numar de pacienti, cu functie hepatica diminuata (valori ale bilirubinemiei pana la 4 mg/dl), la care s-a administrat 20 mg/m2 de Caelyx, nu s-a evidentiat vreo modificare a clearance-ului si a timpului de injumatatire final al Caelyx. Totusi, pana cand se acumuleaza experienta suplimentara, doza de Caelyx trebuie redusa la pacientii cu functie hepatica alterata, pe baza experientei cu clorhidrat de doxorubicina conventional. Daca bilirubina serica este crescuta, se recomanda ca doza de Caelyx sa fie redusa dupa cum urmeaza: la o bilirubina serica de 1,2 - 3,0 mg/dl, se administreaza 1/2 din doza normala, la o bilirubina serica > 3 mg/dl, se administreaza 1/4 din doza normala.

Pacienti cu functie renala alterata: Nu este necesara modificarea dozei de Caelyx deoarece doxorubicina este metabolizata de ficat si excretata in bila. Pacienti splenectomizati: Experienta cu Caelyx la pacientii splenectomizati fiind ine-xistenta, nu se recomanda tratamentul cu Caelyx. Pacienti pediatrici: Siguranta si eficacitatea Caelyx la pacientii sub 18 ani nu a fost stabilita. Pacienti varstnici: Siguranta si eficacitatea Caelyx la pacientii peste 60 de ani nu a fost stabilita.